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薄膜包衣劑安全性研究

薄膜包衣劑安全性研究

 

                               作者:趙永建,王磊,賈莉萍

 

目的:研究薄膜包衣劑的安全性。

方法:查詢包衣劑所用原料的安全性資料,并對兩種不同顏色的包衣劑進行動物毒理實驗。

結果:包衣劑常用的原料符合安全性要求,動物毒理試驗未見動物死亡,小鼠的最大耐受量是人口服最大劑量的3333倍。

結論:實驗證明混合形成的包衣劑成品在常用的劑量條件下是安全的。

關鍵詞:薄膜包衣劑;安全性;毒理試驗

 

一、研究目的:

隨著藥用輔料技術的發展,在中藥制劑中應用的輔料品種越來越多,對中藥制劑現代化起到了促進作用。但近年來輔料引起的不良反應頻頻出現,輔料的安全性也越來越引起監管部門和廠家的關注。

薄膜包衣劑是常用的藥用輔料,包在藥物表面,起到防潮、掩味、避光、耐磨等作用,對藥品起到很好的保護作用。雖然在藥物中用量很少,一般只占藥物重量的3-6%,但其應用廣泛,片劑、丸劑以及食品、保健品都需包衣,都會有直接的影響。所以我們進行包衣劑安全性研究,具有重要意義。

 

二、常用原料的安全性分析

包衣劑主要由成膜劑、輔助成膜劑、著色劑等組成,其制備過程為多種原料物理混合過程,不發生化學反應,無新的產物產生;包衣劑使用的原料,大部分理化性質穩定,本身無明顯的生理作用,不參與體內代謝,仍以原分子結構從體內排出;在藥物制劑中不與大部分藥物有效活性成分作用。所以了解了各種原料的安全性,就會對包衣劑混合物的安全性有直觀的認識。

包衣劑常用的主成膜材料為纖維素衍生物系列,系天然植物如棉絨等的纖維經一定方式的處理和反應形成的半天然纖維素。纖維素衍生物溶解快,成膜性好,薄膜強度高,同時由于其天然植物的特性,其安全性極高。如羥丙基甲基纖維素(HPMC),作為口服和局部用藥制劑的輔料廣泛應用,在化妝品和食品中也廣泛應用。一般認為,羥丙甲纖維素是無毒、無刺激性的材料,普通攝入量對人體健康無害,對大鼠的LD505200mg/kg,美國FDA將羥丙基甲基纖維素列為GRAS美國食品藥物主管機構給予的檢驗標記安全可靠)物質,WHO對羥丙甲纖維素的日攝入量沒有限制規定。在GB2760《食品添加劑使用衛生標準》中,安全用量被規定為“按正常生產需要適量使用”,不作含量限制。

聚乙二醇在包衣劑中作為輔助成膜劑使用,可使薄膜衣變得更加柔軟和有韌性。聚乙二醇無毒,無刺激性,廣泛應用于各種藥物制劑和化妝品中。低分子量聚乙二醇可以被人體吸收,并以原型從尿液中排出,高分子量聚乙二醇在胃腸道不吸收。WHO已經確定聚乙二醇可接受的每日劑量最高為10mg/kg體重。

為使藥物具有醒目的色彩標志,避免誤服,也為使病人樂于服用,薄膜衣中會添加著色劑使衣膜呈現特定的鮮艷顏色。包衣劑中用的著色劑為色淀和色素。合成色素是通過化學合成方法所制得的,具有色澤鮮艷、著色力強、性質穩定和價格便宜等優點。由于其廣泛使用在食品和藥品中,為了確保色素使用的安全性,世界各國對色素在人體健康影響方面做了大量調查和研究,包括化學結構、理化性質、動物毒性試驗、人體試驗等,發現,許多合成色素大量食用,也對人體有傷害作用,有些色素在人體內可能轉換成致癌物質。所以各國都在合成色素的管理、使用方面建立了嚴格的規定,多種合成色素已被禁止。目前我國批準使用的食用合成色素有6個品種,即莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃、日落黃、赤蘚紅和亮藍。其用量也有較嚴格的使用限制。色素在包衣劑中用量很少,所以藥物中所含的色素含量遠低于國家規定標準。

由于近年來我國食品中合成色素的超標、超范圍使用現象屢禁不止,對人體會造成巨大危害。因此,天然色素成為研究關注的目標。

天然色素主要由植物的根、莖、葉、花、果實組織中提取,也包括來自動物和微生物的一些色素。與合成色素截然不同的是,食用天然色素不僅沒有毒性,有的還有一定的營養,甚至一定的藥理作用。在食品應用中,這一類植物色素可分別發揮增強人體免疫機能、抗氧化、降低血脂等輔助作用;目前,開發研制天然色素,利用天然色素代替人工合成色素已經成為食品、化妝品行業的發展趨勢。據報道,在日本允許使用的天然色素有97種,我國允許使用的天然色素也有48種。

但由于其天然提取的特點,天然色素顏色批次間一致性差,對顏色調配造成影響;大部分天然色素對光、熱、氧等不穩定,包衣后褪色現象會比合成色素嚴重。而且其價格比合成色素高,這些都成為制約天然色素應用的因素。

由上述研究可見,包衣劑的主要成分均為安全性極高的原料,組合在一起,理論上也應無危害,但實際是否是這樣呢?我們對博科林公司生產的包衣劑進行了毒理試驗,以進一步了解包衣劑的安全性。

 

三、包衣劑毒理試驗

3.1 材料

3.1.1 實驗動物

60CD-1(ICR)種小鼠,級別SPF級,體重16.5~21.0g19.03±0.93g,雌雄各半(由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供)。隨機分為三組,空白對照組、包衣劑樣品1組和 包衣劑樣品2組,每組20只。

3.1.2 飼養條件:

在有空調的動物室飼養,溫度20-25,相對濕度60%,每籠5只,照明時間12小時,定時定量添加飼料,食用鼠專用飼料(北京科澳協力飼料有限公司生產),自由飲水,每日更換墊料。

3.1.3 受試品:

包衣劑樣品1(天津博科林公司提供),淡黃色粉末。人每日服用劑量按照Vc銀翹片中添加劑量計算。人每日服用Vc銀翹片18片,Vc銀翹片每片重0.4g,每片Vc銀翹片包衣增重4%,因此人每日服用包衣劑樣品1劑量為18×0.4×0.04=0.288g。按成人體重60kg計算,人每日服劑量為4.8mg∕kg。臨用前取包衣劑樣品1用蒸餾水配成0.4g∕ml的混懸液,每只小鼠按照0.4ml∕10g最大灌服量給藥,即16g∕kg。

包衣劑樣品2(天津博科林公司提供),紅色粉末.人每日服用包衣劑樣品2劑量計算方法同上,為4.8mg∕kg。臨用前取包衣劑樣品2用蒸餾水配成0.4g∕ml的混懸液,每只小鼠按照0.4ml∕10g最大灌服量給藥,即16g∕kg。

3.2 實驗方法

經預試,包衣劑樣品1和包衣劑樣品2灌服均測不出LD50,故本實驗分別測定兩樣品對小鼠的最大耐受量(MTD)。

ICR小鼠(60只,雌雄各半)分籠飼養2天,小鼠于實驗前12h禁食不禁水,包衣劑樣品1組和包衣劑樣品2組均按最大給藥體積0.4ml∕10g灌服給藥一次,劑量為16g∕kg,相當于臨床用量的3333倍??瞻讓φ战M按最大給藥體積0.4ml∕10g灌服蒸餾水一次。給藥后自由飲食,每天上、下午各觀察1次,連續觀察14d,每日稱重,稱食,計算體重變化,并同對照組作比較。于第14天處死動物,尸檢,肉眼觀察主要臟器的外觀變化。

3.3 觀察指標

3.3.1 神經系統方面:行為及反應(包括不正常叫聲,煩躁,不安,易怒,感覺過敏,少動,嗜睡或昏迷等);運動(包括肌肉抽搐,僵硬,強迫運動,松弛,麻痹等);瞳孔及分泌物(瞳孔有否縮小或放大,流涎,流淚等)。

3.3.2 呼吸及心血管:呼吸狀態,鼻分泌,觸心前區心率快慢等。

3.3.3 胃腸方面:腹部脹氣或收縮,大便性狀和色澤等。

3.3.4 泌尿生殖系統:陰唇、乳腺腫脹,會陰部骯臟。

3.3.5 皮膚和毛:顏色,完整性,有無充血,紫紺,蒼白,發疹,皮毛松散等。

3.3.6 眼:有無眼瞼下垂,眼球突出、震顫等。

3.3.7 其他:每天稱食量和體重。

4 結果

3.4.1 灌胃前后狀態分布:在觀察期間無1只動物死亡,所有觀察指標均無異常。

3.4.2 灌胃前后體重變化:同對照組比較,給藥組小鼠在給藥后1~14d內的體重變化無顯著性差異。結果見表1。

1 灌胃前后各組小鼠體重變化(g

分組

給藥前體重(g

7d體重(g

14d體重(g)

空白組

19.37±0.9

30.53±2.34

34.45±3.18

包衣劑樣品1

19.43±0.7

30.4±1.31

33.19±1.75

包衣劑樣品2

19.05±0.83

29.54±1.97

32.86±2.03

空白組

022-86342893
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